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題名：Enfortumab Vedotin in Previously Treated Advanced Urothelial Carcinoma

文献

2021 年 3 月 25 日N Engl J Med 2021; 384:1125-1135　DOI: 10.1056/NEJMoa2035807

記事の種類

ORIGINAL ARTICLE

背景

進行性尿路上皮癌は依然として悪性度が高い。今回の試験においては以前にプラチナ製剤とPD-1またはPD-L1阻害剤による治療を受けた局所進行性または転移性尿路上皮がん患者を対象に、エンホルツマブ　ベドチンを化学療法と比較して評価する非盲検第Ⅲ相試験である。

方法

非盲検第Ⅲ相試験

対象患者：608人（19カ国191施設）

18歳以上で尿路上皮がんの診断の患者。パフォーマンスステータススコアは0-1（日常生活は送ることができている程度）で、PD-1、またはPD-L1阻害剤による治療を受けた（あるいは受けている間に）がんの進行または再発がみられた方。

除外基準：グレード２以上の感覚神経障害または運動神経障害、前治療に関連する重大な毒性作用、中枢神経系に転移がある、コントロール不良の糖尿病、活動性の結膜炎や角膜の潰瘍がある患者は除外されている。

研究デザイン

エンホルツマブ　ベドチン：化学療法を１：１にランダムで割り当てる。

期間：2018年4月16日～2019年11月29日

治療内容

エンホルツマブ　ベドチン投与群：28日を1つのサイクルとして1,8,15日目に体重1kgあたり1.25㎎の用量で投与した。

化学療法群：21日を1つのサイクルとして1日目に投与。

ドセタキセル投与群：体表面積１㎡あたり75mgの用量で投与（前投薬あり）

パクリタキセル投与群：体表面積１㎡あたり175mgの用量で投与（前投薬あり）

ビンフルニン投与群：体表面積１㎡あたり320mgの用量で投与

アウトカム

主要評価項目：全生存期間

副次評価項目：無増悪生存期間、臨床反応

統計分析：カプランマイヤー法、ログランク検定、コックス比例ハザード モデル

結果

・全生存期間について

全生存期間の中央値は、エンホルツマブ ベドチン群で12.88か月（95% CI、10.58～15.21）、化学療法群で8.97か月（95% CI、8.05～10.74）だった。12か月時点で生存している患者の推定割合は、エンホルツマブ ベドチン群で51.5%（95% CI、44.6～58.0）、化学療法群で39.2%（95% CI、32.6～45.6）だった。

・無増悪生存期間について

無増悪生存期間の中央値は、エンホルツマブ ベドチン群で5.55か月（95% CI、5.32～5.82）、化学療法群で3.71か月（95% CI、3.52～3.94）だった。

・臨床反応について

完全または部分奏効を示した患者の奏効期間中央値は、エンホルツマブ ベドチン群で7.39カ月、化学療法群で8.11カ月だった。

・安全性について

治療関連の有害事象の発生率は全体的に高かったが、2つの群で同様であった（エンホルツマブ ベドチン群では93.9％、化学療法群では91.8％）。グレード3以上の治療関連の有害事象は、エンホルツマブ ベドチン群の患者の51.4%、化学療法群の患者の49.8%で発生した。患者の少なくとも5%で発生したグレード3以上の治療関連の有害事象には、エンホルツマブ ベドチン群における斑状丘疹性発疹（7.4%）、疲労（6.4%）、好中球数の減少（6.1%）と好中球数の減少（化学療法群では、13.4%）、貧血（7.6%）、白血球数減少（6.9%）、好中球減少症（6.2%）、発熱性好中球減少症（5.5%）が認められた。

結論

エンフォルツマブ ベドチンは、プラチナベースの化学療法と PD-1 または PD-L1 阻害剤による治療を受けた進行性尿路上皮癌患者において、化学療法よりも優れた有効性を示した。

薬剤師Nのコメント

今回は話題の企業の薬剤について調べてみましたが、実際には私たちはもっと簡単に必要な情報を取っています。多くの抗がん剤について、各メーカーより「適正使用ガイド」が発行されており、日本語で重要事項はまとまっています。

適正使用ガイド

ただし、この適正使用ガイドを企業のホームページで閲覧するには医療従事者である必要があり、企業によっては職場も登録するし、どの企業かはおぼえていませんが実際に在籍確認の電話が来たこともあります。

会員登録の必要なサイトです

・信頼できる論文について

査読されている論文を読むことが望ましいですが、とりあえずThe NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINEに載っていれば良い研究と思っています（ここに掲載されている論文はまともな査読を受けていると思われます）。

企業のホームページで新薬の承認についてプレスリリースが出ていると、必ず承認の根拠となった治験が出ているので、タイトルをコピペして読んでみましょう。プレスリリースについては医療従事者でなくても閲覧可能です。

（ないしょばなし）

勤め先の病院で新薬を採用しようと思った時には、使いたい薬について根拠となる論文の提出が必須です。私一個人としては、試験はなるべく新薬VSプラセボ群ではなく、新薬VS他の標準治療との比較が望ましいです。つまり、本試験はなかなか好ましい条件で行われていると思います。

授乳と薬について私が確認していること

はじめに

はじめに

実際に私が調べ物をするときの手順

なんとなく手に取ることがありそうな医薬品で実際に調べてみる。

今回は「ロキソプロフェンナトリウム水和物を授乳婦が服薬することは可能か？」と質問を受けたことにする。

私の回答「問題ないと思われる」。

１：『妊娠と授乳』を手に取る

妊娠と授乳　改訂2版

勤め先の病院のあちこちにある。調べるときはとりあえずこの本から読んでいる。

２：医薬品情報のページを薬剤索引で調べる

薬剤索引で該当のページを開く

これで総合評価が「安全」であればとりあえずOKと考える。この総合評価は母乳中の薬物濃度が症例報告で示されたものをなるべくたくさん集めて検討されている。もしくは、臨床的な経験からもほぼ安全に使用できると思われるものが選ばれている。

（本に載っていないときの調べ方）

３：インタビューフォームを検索する

検索①

検索②

検索③

検索④

検索⑤

PMDAという医薬品の承認を担う機関が作成しているホームページを確認すると、日本で承認されている医薬品の情報を調べることができる。一般の方でも閲覧が可能。この時の注意点は、先発品のメーカーの薬を選ぶこと（ジェネリックのメーカーは動物実験等をしていないため具体的なデータを載せていないことが多い）。

そもそも「母乳を介する薬剤曝露」とは

「母親の薬の内服→乳汁移行→児の曝露」において、児の治療域まで薬が到達してしまうか、もしくはその薬が少量であっても児に対して何か有害事象が起こることが考えられるかが問題であると思われる。その薬剤を母が服薬する必要性と児のリスクを踏まえて薬を飲むかを検討しているので、最終的な決定は医師（および助産師）と母（患者本人）で相談し、納得して薬を飲んでほしいと思う。

ここから先は本当に雑談です

雑談

今回この話を書いたのは、なんか一部のSNSが荒れているのを目撃したからです。実際に調べ物をする手順や考え方をお伝えしたほうがいいかと思い記事を書きました。

学会等に所属しなくても、医療従事者でなくてもネットで多くの専門的な書籍を購入することが可能です。普段通っている病院で、医師のそばにおいてある本の名前をおぼえて購入するのも一つの手段となるかもしれません。ちなみに、今回私が参考にした『妊娠と授乳』は改訂3版が発行されています。8000円（＋税）で私は購入を諦めました。自分の学習用として2版の中古を1149円で手に入れました。

ネットで検索するなら、まずはPMDAのホームページをおすすめします。今回使用したインタビューフォームは添付文書を補うための資料で代謝や分泌の資料がほしくなったらここを調べています。ちなみに添付文書は裁判の根拠として使用することが可能なほどに国内においては信頼された資料です。資料は医療従事者向けで専門用語をそのまま使っていますが、一部の薬は患者向けの資材もあります。今回の医薬品もあります。

患者向け資材①

患者向け資材②

副作用の専門用語について、具体的な症状が載っていたり注意事項が載っていたりしていますので、気になる方はぜひお調べください。

(この記事を一般の人が読むとはあまり思いませんが)

雑談「低K血症の補正」

ちょっと前の話

　血清K3未満の方が入院された。もともと内服薬で経口K製剤も内服されている。腎臓内科より内服は継続し、さらに点滴のメイン＋KCL１本（20mEq）で補正せよと指示をいただいたようで、『メインって、どれにしたら良いだろうか』と医師より相談を受けた。「維持液（３号）はいかがでしょうか、補液自体にもK入ってますし」と、回答した。

　その後にKの1日の投与量を計算すると経口+注射で100mEqになった。切迫早産で入院している妊婦に対し、一般同様に上限までKを入れていいんだろうかと不安になり腎臓の指導薬剤師に相談した。

　回答としては、問題ないとのことだった。経口のK製剤は吸収がはたしてどれくらいなのかがわからないし、ICUならK製剤の点滴だけで120mEq/日行くこともある。点滴の速度さえ守ってくれれば大丈夫、と。徐々に経口から点滴にKを切り替えていったり、水分制限がかかっている場合は維持液500mLにKCL2本突っ込むことも検討可とアドバイスももらった。

　すごいな、いいんだ。とはいえ、担当病棟はICUではないから100mEq/日でよしとして追加の提案は行わなかった。結局その方は子宮収縮間隔がどんどん短くなってしまって母体搬送となり、その後は見られなかったので、実際どうなったのかはわからない。覚えておきたくてメモとして記事に載せておく。

さらに雑談

　基本としてはK製剤は①濃度40mEq/L以下、②投与速度20mEq/hr以下、③1日100mEq以内で投与される。維持液にKCL（20mEq）を追加するのは国家試験では解答として不適切、場合によっては禁忌肢に該当する。薬剤師の業務はAIに変わられるとは言われるけど、こんな風に生命維持のために実臨床では良しとした後に何か問題が起きた時にAI（というより製造販売した企業）が責任取ると思えない。こういう微妙な症例とかの判断にはヒトが残されると思ってる。

雑談『COVID治療薬』

採用医薬品

感染治療薬として職場で採用されている薬剤はレムデシビル・ニルマトレルビル/リトナビル・モルヌピラビルです。変に検索に引っかかりたくないので商品名は控えておきます。結論として、調剤時に最も手間取らない医薬品はレムデシビル、一択です。

調剤時の注意点

レムデシビル

・保険収載医薬品

・腎機能による減量基準なし

・点滴なので嚥下能力関係なし

・1日1回点滴、基本5日間、最大10日間

・成人と40kg以上の小児に対して通常１日目は200mg/day、2日目以降は100mg/day

・体重3.5kg以上40kg未満の小児にはレムデシビルとして、1日目は5mg/kgを、2日目以降は2.5mg/kg

・溶解液は注射用水、生理食塩液で希釈

・つまり対して注意点無し

ニルマトレルビル/リトナビル

・保険未収載

・成人及び12歳以上かつ体重40kg以上の小児に投与可能

・腎機能による減量基準あり【中等度の腎機能障害患者（eGFR［推算糸球体ろ過量］30mL/min以上60mL/min未満）には、ニルマトレルビルとして1回150mg及びリトナビルとして1回100mgを同時に1日2回、5日間経口投与すること。重度の腎機能障害患者（eGFR 30mL/min未満）への投与は推奨しない。】

・錠剤は普通の大きさなので嚥下出来れば内服は可能

・併用禁忌薬が多くて内服薬確認に手間がすごいかかる（写真参照、ちゃんと使用されている内服薬ばかり）、併用注意はさらにすごい量だから省略する

ニルマトレルビル/リトナビル併用禁忌一覧

モルヌピラビル

・保険未収載

・18歳以上に投与可能

・腎機能による減量基準なし

・カプセルのサイズが大きすぎる（長径21.7mm、短径7.64mm）、そしてそれを1回に4個飲む（2cmのカプセル飲み込むの結構勇気いると思う、嚥下能力が万全でないとまず飲めない）

入手について

・保険収載医薬品は通常の医薬品同様に発注したら早ければ当日中に届く。事前に発注してある程度貯めておくことも可能であるため緊急入院に対応可能

・保険未収載医薬品は平日15時までに患者情報を送って翌日に配達（日祝は含まないので土曜日の夕方に緊急入院した場合は火曜日に発注分が到着、月曜祝日なら水曜日に到着、そんなに待ってられない。これ1年以上こんな状態なんだけどせめて日祝も対応してくれないかな、さすが役所）。事前に発注しておくことも不可能だからたくさん用意することもできず数人分しか予め用意することはできない

従って入手経路的にもレムデシビル一択となってしまう。入手できない薬は存在しないのと一緒。レムデシビルは点滴なので入院しないと使えないから自宅待機の人には渡せないし、なんかうまくいかないですね。国産もあんまり良くなさそうで承認見送りですし。

お久しぶりです

雑談

ｎ度目、感染が拡大してますね。2022/7頃からは救急外来で検査・診断⇒自宅待機の流れが多いし、夜間に親子でアセトアミノフェン持って帰る調剤もしました。報道では病床使用率50％とか見ましたが、正直どこにそんな隙間があるのかと言いたくなりますね。重症の病床とかですかね。

新薬の承認(ラスミジタンコハク酸塩、R4.1.24)

承認情報掲載のお知らせ(R4.1.24)

[PMDAメディナビ掲載内容概略]

配信年月日R4.1.24

医薬品

レイボー錠50㎎、同錠100㎎

一般名

ラスミジタンコハク酸塩

承認取得者

日本イーライリリー株式会社

審議結果報告書概要

本品目の片頭痛に対する有効性は示され、認められたベネフィ ットを踏まえると安全性は許容可能と判断する。 以上、医薬品医療機器総合機構における審査の結果、本品目については、下記の承認条件を付した上 で、以下の効能又は効果並びに用法及び用量で承認して差し支えないと判断した。なお、めまい、傾眠 等の中枢神経症状等について、さらに検討が必要と考える。

用法及び用量

通常、成人にはラスミジタンとして 1 回 100 mg を片頭痛発作時に経口投与する。ただし、患者の状態 に応じて 1 回 50 mg 又は 200 mg を投与することができる。 頭痛の消失後に再発した場合は、24 時間あたりの総投与量が200 mg を超えない範囲で再投与できる。

医薬品概要

一般名

ラスミジタンコハク酸塩

ラスミジタンコハク酸塩の構造式

薬効分類

5-HT1F受容体を活性化し、三叉神経からの神経伝達物質の放出を 抑制することで、片頭痛の症状を緩和する

他

Tmax2.5時間、T_1/2.3.5時間。雌雄ラット（各 3 例）にラスミジタンの 14C-標識体 6 mg/kg を単回静脈内投与したとき、投与 240 時 間後までの放射能の尿中及び糞中排泄率（投与放射能に対する割合、以下同様）は雄でそれぞれ 60.75% 及び 31.21%、雌でそれぞれ 56.60%及び 28.72%であった。

以下私見

私見

第一選択のトリプタン系と異なり、インドール骨格のない急性期治療薬というのが見慣れないなあというのが始めの印象です。

セロトニンの構造式

セロトニンと構造が似ているのでセロトニン作動薬であるというイメージが付きやすく、学生の時に同じように学習した方もいらっしゃるのではないかと思います。トリプタン系は虚血性心疾患や脳血管障害といった禁忌さえなければ第一選択(一応妊婦も有益性が上回れば禁忌ではない。エルゴタミン製剤は禁忌。)であり、副作用も一過性の胸部不快感、咽頭灼熱感、息苦しさ、顔のほてり、脱力感、動悸、異常感覚で危険なものではないのがわかっているため、この新薬がどこまでここに潜り込んでいくのか気になるところです。

第106回薬剤師国家試験 問165解説（理論問題：薬理）

第106回薬剤師国家試験　問165解説（理論問題：薬理）

問題文

問題文

解答

２，３

解答選択までの思考

１：プリン骨格をもつキサンチンオキシダーゼ阻害薬はアロプリノールなので誤りです。「～キソスタット」は非プリン型の選択的キサンチンオキシダーゼ阻害作用によってです。

３：当該薬の別名は尿アルカリ化薬です。というより、病態的にｐHを上昇させて尿酸結石を作らせないための医薬品が必要なはずです。こちらは当然正しい選択肢のはずです。

４：尿酸生成の阻害を行う薬剤は「アロプリノール」or「～スタット」のため、ベンズブロマロンは誤りです。ベンズブロマロンは尿酸排泄促進薬として処方されています。

５：尿酸分解促進はラスブリカーゼの作用機序です。ラスブリカーゼの適応はがん化学療法に伴う高尿酸血症で誰にでも適応ではない点も注意が必要です。

お疲れ様です

特記事項

急性痛風発作

　アルコール摂取、感染、急激な体重減少、激しい運動、尿酸降下薬開始直後など、血清尿酸値が変動した時に生じやすいと考えられています。そのため、尿酸降下薬の開始や変更はこの時には行わないよう注意が必要です。

　関節の疼痛や炎症に対しては非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)が第一選択で、なるべく早期に開始します。高齢者や腎機能低下・胃腸障害・骨髄障害・アスピリン喘息等のNSAIDsやコルヒチンによる重篤な有害事象のリスクの高い患者ではステロイドを用いることがあります。保険適応が認められている薬剤はアリール酸系のインドメタシン(インテバン)とプロピオン酸系のナプロキセン(ナイキサン)、プラノプロフェン(二フラン)、オキサプロジン(アルボ)です。

解説ではありませんが…

　お久しぶりです。何よりもここまでご覧いただきありがとうございます。当ブログは私自身の転職活動において、学部生の方と肩を並べて試験を受けることを想定して勉強した内容をもとに記事の公開を行ってまいりました。私の転職活動自体は終了しましたが、認定試験の合格のためにまだまだ勉強は必要であるため、記事の投稿ペースは遅くはなりますが投稿は続けたいと思います。今後とも皆様の学習の助けになれば幸いです。よろしくお願いいたします。

第106回薬剤師国家試験 問164解説（理論問題：薬理）

第106回薬剤師国家試験　問164解説（理論問題：薬理）

問題文

問題文

解答

１，４

解答選択までの思考

１：ナファモスタット→タンパク質分解酵素阻害剤なのでいったん保留します。

２：COMT阻害薬はフロプロピオンなので誤りです。ウルソデオキシコール酸は胆汁分泌促進薬です。

３：アスナプレビルはNS3/４Aプロテアーゼ阻害薬です。NS5A複製複合体合成阻害はダグラタスビルのことなので誤りです。

４：インターフェロンはB型＜C型抗肝炎ウイルス作用が強い医薬品です。

５：作用機序の説明はC型肝炎治療薬の「～プレビル」のため誤りです。エンテカビルはB型肝炎ウイルスのDNAの逆転写酵素阻害薬です。

解答お疲れさまでした

特記事項

インターフェロン重要事項まとめ

・インターフェロンはリン酸化を受けない抗肝炎ウイルス薬です。

・RNAの分解酵素を活性化します。

・ターゲットがRNAであるため、B型(DNA型ウイルス)＜C型(RNA型ウイルス)抗肝炎ウイルス作用が強くなります。

・ペグインターフェロンはPEG修飾により作用持続時間を延長します。

おまけ

C型肝炎治療薬まとめ

・リバビリン：インターフェロンと併用する。三リン酸化体となって、RNA依存性RNAポリメラーゼによるグアノシン三リン酸のRNAの取りこみを阻害する。

・「～プレビル」（シメプレビル・アスナプレビル）：NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬。リン酸化を受けない。

・ダグラタスビル：NS5A複製複合体選択的に阻害する。

・レジパスビル：NS5Aを阻害する。

・ソホスブビル：リン酸化を受ける。NS5B　RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。

肝炎ウイルス治療薬まとめ